目录

药物专项管理

1. 精神疾病患者门诊长期处方用药指南（2024试行版）

药物警戒与药品不良反应

1. 2024年第三季度我院药品不良反应报告分析

2. 国家药监局关于修订氨甲环酸注射制剂说明书的公告（2024年第72号）

3. 国家药监局关于修订氨茶碱注射剂说明书的公告（2024年第73号）

药品合理应用

1. 十大类抗菌药物不良反应经典总结

2. 失眠的药物治疗

[药物专项管理]

精神疾病患者门诊长期处方用药指南（2024试行版）

一、精神疾病患者门诊长期处方管理流程

（一）适用对象

适用于经相关检查，符合精神疾病诊断（精神分裂症、双相情感障碍、抑郁障碍、焦虑障碍、失眠障碍、认知障碍与痴呆、注意缺陷与多动障碍、抽动障碍等），用药方案稳定、依从性良好、病情相对平稳、需长期药物治疗的精神疾病患者。

（二）精神疾病患者长期处方管理流程

精神疾病患者符合长期处方开具标准的，可由医生开具处方。首次长期处方应当由二级以上医疗机构具有与疾病相关专业的中级以上专业技术职务任职资格的医师开具，或由基层医疗卫生机构具有与疾病相关专业的中级以上专业技术职务任职资格的医师开具。每次处方前医师必须亲自诊查患者并判断是否符合长期处方条件。医师可参考长期处方管理路径表单，记录长期处方患者的情况及治疗方案，对于复诊患者进行简化评估，必要时调整治疗方案或转诊。精神疾病药物治疗的长期处方管理流程见附图。

（三）精神疾病患者药物治疗长期处方的评估

1、精神症状及危险因素的评估：（1）目前精神症状是否稳定，是否有新发的幻觉妄想，情绪有无明显的波动；（2）“两害”风险的评估：有无自杀自伤、冲动攻击等风险或行为；（3）评估伴发或新增躯体疾病、既往及目前用药情况；（4）复发危险因素的评估，包括用药的依从性、睡眠状况、生活应激因素等。

2、精神药物治疗方案评估：精神药物疗效评估、精神药物品种选择合理性、精神药物用法用量合理性、有无用药禁忌、有无药物不良反应、有无药物相互作用、有无依赖风险。

3、其他治疗方式如物理治疗、心理治疗记录；伴发躯体疾病的治疗药物记

（四）精神疾病患者长期处方开具标准

精神疾病患者，同时符合以下情况时，可由医生开具4-12周的长期处方：

1、患者经相关检查，精神疾病诊断明确。经检查除外器质性疾病或精神活性物质所致急性精神紊乱状态。

2、病情相对稳定，精神科专科药物治疗方案明确。

3、相关临床检查检验指标基本正常或平稳。

（五）精神疾病患者长期处方治疗及随诊注意事项

医师应当向精神疾病患者和家属说明使用长期处方的注意事项，并由患者和家属自愿选择是否使用。在接诊精神疾病长期处方患者时需注意以下事项：

1、评估用药的依从性：明确患者是否按时、按量服用药物，有无漏服、藏药、私自停药等情况。

2、注意监测患者症状及用药安全性，关注患者病情变化。

3、根据患者情况，定期进行精神心理评估，包括脑功能成像检查、90项症状清单、抑郁自评问卷、焦虑自评问卷、“两害”风险等，推荐3个月至6个月为检查周期，同时定期复查血常规、血生化、血药浓度、心电图等检查检验项目，根据检查评估结果及时调整治疗方案。必要时转诊至二级及以上医疗机构进行检查。

4、近1年内发生“两害”行为的患者不宜开具4周以上长期处方。

5、患有多种疾病需要长期联合用药的患者，建议在上级医疗机构咨询药师门诊后，再进行长期延续治疗。

6、患者病情发生变化时应及时就诊。

（六）精神疾病常用药物

精神疾病常用药物主要包括抗精神病药、心境稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、促认知药、精神兴奋类药等，相关疾病长期处方常用药品信息见附表。

二、精神疾病患者长期处方双向转诊标准

（一）精神疾病患者长期处方下转至基层卫生医疗机构标准

精神疾病患者经过急性期治疗后，临床病情稳定，患者家庭和/或基层医疗卫生机构能够提供必要的支持和照护，且符合精神疾病患者长期处方开具标准，可考虑下转至基层卫生医疗机构。

（二）精神疾病患者长期处方上转至二级及以上医疗机构标准

基层卫生医疗机构就诊的精神疾病患者，如有以下情况之一，可上转至二级及以上医疗机构：

1、持续在社区用药1年以上，需要到上级医疗机构进行精神症状评估及相关检验、检查。

2、就诊时发现精神症状波动，出现“两害”风险或服药不依从，调整治疗无效者。

3、因药物疗效不达标或不良反应不能坚持原治疗方案，调整治疗无效者。

[药物警戒与药品不良反应]

1. 2024年第三季度我院药品不良反应报告分析

一、汇总情况

2024年三季度报告ADR总数176份，占出院人数比为0.93%，新的/严重ADR 59例，新严比为33.52%，其中严重ADR48例，占比为27.27%，报告人职业包括医生、护士、药师、其他，涉及药品总数104种，涉及生产厂家87家，涉及剂型数12种。具体如下：

1、按报告人职业统计

176例报告中，医生是主要报告者，占比为65.91%（>30%），符合无锡市药学管理质控要求，详见表1。

表1 报告人职业分布

2、按涉及人群性别与年龄统计

176例报告中，男性病人95例，女性病人81例。各年龄组发生情况见表2。

表2 各年龄组不良反应发生情况

3、按药物剂型统计

176例报告中，涉及药品剂型12种，其中注射液、冻干粉、粉针剂居前三位，分别占总例次的48.15%、20.11%、14.81%，详见表3。

表3 药品剂型分布情况统计（前10位）

4、按给药途径统计

176例报告中，涉及给药途径13种，其中静脉滴注、口服、静脉注射居前三位，分别占总例次的66.67%、14.81%、4.76%，详见表4。

表4 给药途径分布统计（前10位）

5、按通用名称统计

176例报告中，按通用名称统计，涉及怀疑药品为104种，排名前三位的是奥沙利铂注射液、参麦注射液、碘克沙醇注射液 ，分别占总例次的4.76%、4.23%、4.23%，详见表5。而严重药品不良反应报告涉及药品共45种，占涉及药品总数的43.27%，上报例次排名前三的为奥沙利铂注射液、碘克沙醇注射液、顺铂注射液，构成比都为5.17%，详见表6。

表5 按通用名称统计（前10位）

表6 按严重报告数统计（前10位）

6、按不良反应名称统计

176例报告中，不良反应名称为骨髓抑制（一般）、皮疹（一般）、骨髓抑制（严重）的报告数居于前三位，分别占总报告数的7.39%、7.39%、6.82%，详见表7。

表7 按不良反应名称统计（前10位）

7、按生产厂家统计

176份报告中，涉及生产厂家87家，排名前三位的是江苏恒瑞医药股份有限公司、扬子江药业集团有限公司、齐鲁制药有限公司，分别占总例次的12.17%

、4.76%、4.23%，详见表8。

表8 按生产厂家统计（前10位）

二、分析

《江苏省不良反应监测业务测评管理办法》【苏药监测[2022]16号】文件要求，2024年度三级医疗机构监测目标任务为：报告数不少于出院人数的1%，不得漏报。新的及严重报告占比不得低于35%，严重报告占比不得低于15%。严重报告15日报告及时率=100%，新的报告15日报告及时率≥95%，一般报告30日报告及时率≥95%。

我院2024年三季度情况：上报率0.93%，新严比33.52%，严重报告率27.27%，及时率100.00%，其中上报率和新严比尚未符合监测任务要求，但是相较于第二季度的0.8%和18.87%已经有大幅度的提升，继续鼓励全院医护药加强上报，9月已进行挂网ADR培训，进一步提高医务人员对药品不良反应的识别能力、上报意识及上报能力。

从统计资料来看，上报的ADR中男女比例为1.17:1，男性居多；60岁以上的老年人占到了55.68%，为发生不良反应的主要人群，需医护药人员在日常诊疗过程中重点关注该特殊人群的药品使用，以防发生严重不良反应。

从ADR涉及药物及用药情况来看，静脉滴注的不良反应占到了66.67%，静脉制剂为主要发生不良反应的剂型，这与主要上报的为住院患者有关，而且静脉给药药物直接进入血液循环，跳过了药物吸收过程，血药浓度上升迅速，对机体自我保护系统刺激性强，机体受渗透压、微粒、滴注速度等因素影响更直接，比其他给药方式更易发生不良反应，更加会加重不良反应损害。口服用药也占到了14.81%。176例ADR事件共涉及104种药品，排名前三位的是奥沙利铂注射液、参麦注射液、碘克沙醇注射液，奥沙利铂注射液和碘克沙醇注射液为主动监测项目里的两个品种，临床药师加强宣传，提升了上报的积极性，因此不良反应上报例数明显增多。排名前10中有6种为抗肿瘤药物，其引起的不良反应占比最高。

从不良反应名称来看，骨髓抑制的占比最高，包括严重的和一般的，骨髓抑制为化疗常见不良反应，本季度临床药师加强了主动监测，发现即报，增加了上报数量，肿瘤科也积极上报，上报例数最多。

综上所述，目前我院ADR上报任务未达标，报告总数有待提高，新严比有待提高， 上报考核不达标科室（尤其数量为0）请务必积极上报。ADR报告书写质量偏低，主要表现在ADR过程描述不完整，如ADR的体征或症状描述简单、药物剂量给药途径不清楚、缺少必要的相关辅助检查结果、缺少病情的动态变化描述、缺少相关事件发生的具体时间等，临床需引起重视。ADR涉及以老年人为主，抗肿瘤药物出现的不良反应最多，主要为骨髓抑制，临床需特别警惕老年使用抗肿瘤药物人群，预防及重点监测该类人群用药。

2. 国家药监局关于修订氨甲环酸注射制剂说明书的公告（2024年第72号）

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对氨甲环酸注射制剂（包括氨甲环酸注射液、注射用氨甲环酸和氨甲环酸氯化钠注射液）说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：

一、【不良反应】项下应包括以下内容

上市后监测到氨甲环酸注射制剂（包括氨甲环酸注射液、注射用氨甲环酸、氨甲环酸氯化钠注射液）以下药品不良反应/事件报告（这些不良反应/事件来自于无法确定样本量的自发报告，难以准确估计其发生频率）：

胃肠系统：恶心、呕吐、腹部不适、腹胀、腹痛、腹泻、干呕、呃逆、胃食管反流、口干、嗳气、食欲减退、口腔感觉缺失、口腔感觉减退。

神经系统：头晕、眩晕、头痛、头部不适、感觉减退、震颤、晕厥、抽动。

全身性疾病及给药部位反应：寒战、发热、胸痛、疲劳、乏力、注射部位痛、注射部位瘙痒、注射部位肿胀。

皮肤及皮下组织：皮疹（荨麻疹、丘疹、斑丘疹、瘙痒性皮疹）、瘙痒、红斑、多汗、冷汗、皮肤变色。

心脏器官：心悸、心慌、心律失常。

呼吸系统、胸及纵隔：呼吸急促、呼吸困难、窒息感、咳嗽。

免疫系统：超敏反应、类过敏反应、过敏性休克。

血管与淋巴管：潮红、苍白、低血压、静脉炎、静脉血栓形成。

眼器官：视物模糊、视觉损害、眼睑水肿。

精神病：烦躁不安。

二、【注意事项】项下应包括以下内容

上市后监测到本品有过敏性休克的病例报告，用药前应当仔细询问患者用药史和过敏史，用药过程中注意观察，一旦出现皮疹、瘙痒、呼吸困难、血压下降等症状和体征，应当立即停药并及时治疗。

三、【禁忌】项下应包括但不限于以下内容

对本品任何组成成份过敏者。

3. 国家药监局关于修订氨茶碱注射剂说明书的公告（2024年第73号）

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对氨茶碱注射剂（包括氨茶碱注射液、氨茶碱氯化钠注射液和注射用氨茶碱）说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：

一、增加以下警示语

本品在体内释放出茶碱并产生药理作用，茶碱在血清中的治疗浓度与发生毒性反应的浓度接近。某些生理条件、基础疾病、合并用药等因素可能降低血清茶碱清除率，增加毒性反应的发生风险，具有此类风险因素的患者应当慎用本品，如需使用应减少剂量，并监测茶碱血清浓度。快速性心律失常、高血压控制不良、心肌缺血、有癫痫或癫痫样发作病史等的患者慎用本品(详见【注意事项】【儿童用药】【老年用药】【药物相互作用】等)。

二、【不良反应】项应包含以下内容：

上市后监测发现氨茶碱注射剂有以下不良反应（发生率未知）：

消化系统：恶心、呕吐、胃不适、腹痛、腹胀、腹泻、腹部不适、口干、反酸、打嗝、嗳气、烧心、食欲不振、胃肠道出血、肝功能异常

心脏及血管：心悸、心律失常（如窦性心动过速、室上性心动过速、心房颤动、室性早搏、心脏停搏）、心前区不适、口唇紫绀、血压升高、血压降低、面部潮红、面色苍白、静脉炎

神经及精神：头晕、头痛、震颤、抽搐、麻木、锥体外系反应、语言障碍、嗜睡、失眠、意识模糊、意识丧失、惊厥、癫痫或癫痫样发作、烦躁、兴奋、易激惹、情绪不稳定、谵妄、幻觉、焦虑

全身性反应：寒战、发热、乏力、过敏反应、过敏样反应、过敏性休克

皮肤及皮下组织：皮疹(如荨麻疹、红斑疹、丘疹)、瘙痒、多汗、皮肤发红

呼吸系统：胸闷、呼吸困难、呼吸急促、气喘、咳嗽

泌尿系统：排尿困难、尿潴留、多尿

其他：高血糖症、低钾血症、电解质紊乱、视物模糊、视力异常、注射部位疼痛、局部红肿、耳鸣

三、【禁忌】项应包含以下内容：

对氨茶碱、茶碱及本品中任何其他成份（包括乙二胺）过敏者禁用。

四、【注意事项】项应当包含以下内容：

1、本品在体内释放出茶碱并产生药理作用, 茶碱在血清中的治疗浓度与发生毒性反应的浓度接近。一般来说，将平均血清茶碱浓度保持在10至15μg/ml之间，将最大限度降低严重不良事件发生风险，同时实现药物更多的治疗获益。临床用药应根据患者情况制定个性化给药方案，应用时控制输注速度，定期监测血清茶碱浓度，以保证最大疗效而不发生血药浓度过高的危险。一旦出现茶碱中毒症状应当停止用药，并及时采取相应的救治措施（见药物过量）。

2、1岁以下儿童、老年人、急性肺水肿、充血性心力衰竭、肺心病、发热（≥39℃持续24小时以上,或温度低于39℃持续更长时间）、甲状腺功能减退、肝病（如肝硬化、急性肝炎）、脓毒症伴多器官衰竭、休克、戒烟等风险因素可能降低茶碱清除率（见药代动力学）。对于存在上述风险因素的患者应慎用本品；如需使用，应当注意减少药量，降低输注速度，并监测茶碱血清浓度。

3、茶碱进入血液循环后与血浆蛋白结合，游离的茶碱主要分布于体液中，体脂中也有少量分布。茶碱分布容积的增加主要是由血浆蛋白结合的减少造成，且主要发生于早产儿、肝硬化患者、酸血症、老年人和妊娠晚期妇女中。对于低血浆蛋白结合率患者，使用本品需谨慎，应当监测血清茶碱浓度并调整剂量，推荐血清茶碱浓度控制在6-12μg/ml范围内。

4、茶碱可致心律失常和（或）使原有的心律失常加重，快速性心律失常患者慎用本品，如需使用，应当密切监测患者心率或节律的任何改变。

5、高血压控制不良、心肌缺血、有癫痫或癫痫样发作病史、非活动性消化道溃疡患者慎用本品。

6、本品不宜静脉推注，应缓慢静脉输注。本品不应与其他药物在输液器中混合使用。联合用药时，两组药物之间应当规范冲管或更换输液管。

7、茶碱可与多种药物发生相互作用（见药物相互作用）。合并使用与茶碱存在相互作用的药品需谨慎，应当考虑调整氨茶碱用药剂量及监测茶碱血清浓度。

五、【儿童用药】项修订为：

新生儿茶碱清除率非常低，不宜使用本品。

由于1岁以下儿童的茶碱代谢途径尚未成熟，应当慎用本品；如需使用，应当谨慎选择剂量并严格监测茶碱血清浓度。

茶碱清除率在新生儿至青少年这一年龄范围内的变化很大（见药代动力学），所以在为儿童选择用药剂量和静脉输注速度时应当非常谨慎。

六、【老年用药】项修订为：

老年患者在接受茶碱治疗后比年轻患者更易出现毒性反应。60岁以上患者茶碱清除率降低（见药代动力学），导致在推荐剂量下茶碱血清浓度升高。老年人的蛋白结合率可能会降低，导致具有药理活性的游离茶碱的浓度占总茶碱浓度的比例增大。

60岁以上老年患者慎用本品，如需使用，应当减少剂量，并监测茶碱血清浓度。

七、【孕妇及哺乳期妇女用药】项修订为：

尚未对孕妇开展充足且对照良好的研究。

本品可通过胎盘屏障，也能分泌入乳汁，可能在哺乳期引起婴儿轻微的不良反应。除非母体茶碱血清浓度达到中毒浓度，通常婴儿产生严重不良反应的可能性很小。

孕妇、产妇及哺乳期妇女慎用本品。

八、【药物相互作用】项应包含以下内容：

下表列出了可能与茶碱产生具有临床意义的药效学或药代动力学相互作用的药物，尚未列入的不代表其与茶碱不会发生相互作用。

表 可能与茶碱发生具有临床意义的相互作用的药物

九、【药物过量】项应当包括以下内容：

茶碱过量的时间和模式显著影响其毒性的临床表现，治疗方法和结果。常见的表现有两种：

1、急性过量，即输注过量或维持过高的输注速度不超过24小时；

2、慢性过量，即维持过高的输注速度超过24小时。

一般来说，急性过量的患者比慢性过量的患者出现癫痫发作的可能性更小，除非血清茶碱浓度峰值大于100μg/ml。慢性过量用药后，当血清茶碱浓度大于30μg/ml时，可能发生全身性癫痫发作，危及生命的心律失常和死亡。慢性过量用药后的毒性严重程度与患者的年龄相关程度高于茶碱浓度，大于60岁的患者在慢性过量用药后发生严重毒性和死亡的可能性最高。先前存在或并发的疾病也可显著增加患者对特定毒性表现的易感性，例如，与没有基础疾病的患者相比，神经系统疾病患者癫痫发作的风险增加，心脏病患者在给定的血清茶碱浓度下发生心律失常的风险增加。

根据过量用药的情况，下表列出了口服茶碱过量后报告的毒性表现及频率。

表  有茶碱毒性症状或体征的患者频率*

* 这些数据来自国外两项研究，其中患者血清茶碱浓度>30 μg/ml。第一项研究（研究#1–Shanon, Ann Intern Med 1993;119:1161-67）前瞻性收集了249例茶碱毒性反应病历的数据，这些数据来源于区域毒物咨询中心。第二项研究（研究#2–Sessler, Am J Med 1990;88:567-76）回顾分析了三个急诊部门6000份血清茶碱浓度测定样本中的116例血清茶碱浓度>30 μg/ml的病例临床资料。这两项研究的茶碱毒性发生率的差异可能反映了研究设计的结果（例如，在研究#1中，48%的患者有急性毒性，而在研究#2中只有10%）和报告结果的不同方法。

NR** =未以类似方式报告。

茶碱中毒的其他表现包括血清钙、肌酸激酶、肌红蛋白和白细胞计数增加，血清磷酸盐和镁减少、急性心肌梗死和阻塞性尿路病患者发生尿潴留。

与血清茶碱浓度>30μg/ml相关的癫痫发作通常对抗惊厥治疗有抵抗力，如果不迅速控制，可能导致不可逆的脑损伤。茶碱中毒致死最常见于长期全身性癫痫发作或顽固性心律失常导致血流动力学损害后引起的心肺骤停和/或缺氧性脑病。

药物过量处理：

对有茶碱过量症状或在静脉注射茶碱时血清茶碱浓度>30 μg/ml的患者的一般性建议。

1、停止茶碱输注。

2、提供支持性护理，建立静脉通路、维持呼吸道通畅和心电图监测。

3、癫痫发作的治疗：由于茶碱诱发癫痫的发病率和死亡率较高，治疗应当迅速，尽早控制发作，及时处理并发症。

十、【药代动力学】项应包含以下内容：

特殊人群

老年人：与健康青壮年相比，健康老年人的茶碱清除率可平均降低30%。

儿童：新生儿的茶碱清除率非常低。茶碱清除率在1岁时达到最大值，在9岁前时保持相对稳定，此后缓慢降低，16岁左右降低约50%至成人水平。茶碱在新生儿体内约50%以原型通过肾脏排泄，而3月龄以上儿童及成人约为10%。

性别：不同性别患者的茶碱清除率差异相对较小，且不太可能具有临床意义。但据报道，月经周期第20天和妊娠晚期妇女的茶碱清除率显著降低。

种族：尚未研究不同种族之间的茶碱药代动力学差异。

肾功能不全：对于3月龄以上儿童及成人，仅少部分（即10%）茶碱剂量以原型随尿液排出。由于以原型随尿液排出的茶碱剂量较少，即使是终末期肾病茶碱的活性代谢物（即咖啡因、3-甲基黄嘌呤）也不会蓄积至具有临床意义的水平，所以对于肾功能不全的成人和3月龄以上儿童，无需调整剂量。相比之下，新生儿体内约50%的茶碱剂量是以原型随尿液排出的。

肝功能不全：对于肝功能不全（如肝硬化、急性肝炎、胆汁淤积）患者，其茶碱清除率会降低50%或更多。

充血性心力衰竭：对于充血性心力衰竭患者，其茶碱清除率会降低50%或更多。充血性心力衰竭患者体内茶碱清除率降低的程度似乎与心脏疾病的严重程度直接相关。由于茶碱清除率与肝血流量无关，所以清除率降低似乎是因肝细胞功能受损而非灌注下降所致。

吸烟者：吸食烟草和大麻似乎通过诱导代谢途径，从而提高茶碱清除率。与非吸烟受试者相比，青壮年吸烟者的茶碱清除率会升高约50%，而老年吸烟者会升高约80%。被动吸烟也会使茶碱清除率增加高达50%。戒烟一周会使茶碱清除率降低约40%。尼古丁咀嚼胶对茶碱清除率无影响。

发热：任何潜在原因导致的发热都会降低茶碱清除率。发热的程度和持续时间可能与茶碱清除率的降低程度直接相关。尚缺乏精确的数据，但可能需要体温达到39℃并持续至少24小时才能使茶碱血清浓度的升高具有临床意义。

其他：与茶碱清除率减少有关的其他因素还包括脓毒症伴多器官功能衰竭、甲状腺功能减退等。与茶碱清除率升高有关的其他因素包括甲状腺功能亢进和囊性纤维化。

注：

1、原说明书【注意事项】“肾功能或肝功能不全的患者，年龄超过55岁，特别是男性和伴发慢性肺部疾病的患者，任何原因引起的心功能不全患者，持续发热患者。使用某些药物的患者及茶碱清除率减低者，血清茶碱浓度的维持时间往往显著延长。应当酌情调整用药剂量或延长用药间隔时间”及“急性肺水肿、发热、甲状腺功能减退、败血症伴多器官衰竭、休克、戒烟等风险因素可能降低茶碱清除率。如果存在这些风险因素且输注率未适当降低，则可能会产生致命性的重度茶碱毒性。因此对于存在上述风险因素的患者，须慎重考虑茶碱使用的益处与风险，并重点监测茶碱血浆浓度。”合并修改为上述【注意事项】第2条。

[药品合理应用]

1. 十大类抗菌药物不良反应经典总结

抗菌药物，是指具有杀菌或抑菌活性的药物，包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物。目前，抗菌药物几百种，使用过程中至少要记住以下常见的或严重的不良反应。

一、青霉素类：青霉素，阿莫西林等

1、过敏反应：可发生过敏性休克（Ⅰ型变态反应）和血清病型反应（Ⅲ型变态反应）。其它过敏反应尚有溶血性贫血（Ⅱ型变态反应）、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等。中国药典临床用药须知规定：患者在使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮肤试验。因此，无论成人或儿童，无论口服、静滴或肌注等不同给药途径，应用青霉素类药物前均应进行皮试。停药72 h以上，应重新皮试。

2、赫氏反应：赫氏反应的诱发原因是由于药物对梅毒螺旋体的杀灭作用太强，导致梅毒螺旋体大量死亡，大量有害物质从死亡的梅毒螺旋体内溢出以及机体内部的变态反应引起机体出现的不适反应。

3、毒性反应：青霉素肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量本品可引起青霉素脑病（肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应）。

4、二重感染：治疗期间可出现耐青霉素金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或白念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。所有抗菌药物都可引起二重感染。

二、头孢菌素类：头孢氨苄，头孢地尼等

1、过敏反应：说明书明确要求皮试的头孢菌素有：头孢替安、头孢甲肟、

头孢米诺钠、头孢替唑钠、头孢噻肟钠舒巴坦钠、头孢噻吩钠等。

2、凝血功能障碍：所有头孢菌素都能抑制肠道菌群产生维生素K，因此具有潜在的导致出血的不良反应，部分头孢菌素尚能在体内干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，而导致比较明显的出血倾向。

3、双硫仑样反应：使用含有甲硫四唑侧链的头孢菌素数日之后，如果饮用酒精类饮料，有时会出现潮红、恶心、呕吐、出汗、心动过速、呼吸加快，偶有低血压和意识模糊的临床表现，这就是所谓的“双硫仑样反应”。头孢菌素中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢唑林、头孢拉定、拉氧头孢等均可导致双硫仑样反应，其中头孢哌酮的报告最多，而头孢噻肟、头孢他啶等无甲硫四唑侧链，所以这类头孢菌素不会导致双硫仑样反应。

4、头孢类抗生素脑病：头孢类抗生素的一种并不少见的中枢神经系统毒性反应，在慢性肾功能不全病人，用量过大，静滴速度过快，疗程过长时，药物迅速进入脑组织，即脑脊液中药物的浓度快速升高，干扰正常的神经细胞功能，致严重的中枢神经系统症状，如欣快、幻觉、知觉障碍、反射亢进，甚至抽搐、昏睡、昏迷等一系列神经系统症状。

三、喹诺酮类：氧氟沙星，莫西沙星等

1、重症肌无力加重：所有氟喹诺酮类药品都有神经肌肉阻断活性并可能加剧重症肌无力患者肌无力症状。重症肌无力患者使用氟喹诺酮类药品可能导致死亡或需要辅助呼吸，重症肌无力患者应慎用此类药品。

2、周围神经病变：如果患者出现周围神经病变的症状，如疼痛、灼烧感、刺痛感、麻木感、和或虚弱或其他感觉方面的改变如轻触感、疼痛感、温度感觉、位置感觉和震动感觉等应停用氟喹诺酮。

3、影响糖尿病患者的血糖控制水平：洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星等氟喹诺酮类药品可能影响糖尿病患者的血糖控制水平，其中莫西沙星的风险最高。

4、神经/精神系统损害：因分子结构含氟，氟喹诺酮具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，阻断抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。主要表现为头痛、头晕、震颤、抽搐、椎体外系外反应、幻觉等，严重者出现癫痫大发作、精神分裂样反应、意识障碍等。

5、光敏反应：主要表现为手、颜面及其他暴露于光下的皮肤出现红肿，伴瘙痒或灼热感，严重者出现皮肤脱落。光敏反应是氟喹诺酮类药物的类反应，与氟喹诺酮类的化学结构有关。因此，在使用氟喹诺酮类药物时，应避免接触日光及紫外光，可使用防晒霜、穿戴遮光衣物预防。

四、大环内酯类：红霉素，阿奇霉素等

1、心脏毒性：大环内酯类抗生素的心脏毒性主要表现为QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速，来势凶险，临床上患者可出现昏迷和猝死，以红霉素诱发为多。为减少或避免心脏毒性的发生，临床医师在应用本类药物前需了解其诱发心脏毒性的可能性，根据患者病情和合用药物情况谨慎选药，用药期间注意观察，必要时监测心电图。

2、肝脏毒性：在常用剂量下，肝毒性较小。肝毒性反应，主要表现为胆汁淤积、肝功能异常等, 一般停药后可恢复 。如阿奇霉素可引起肝功能改变，使ALT 和AST 升高，罗红霉素在较短疗程中应用也可导致黄疸和肝功能异常 。附：抑制茶碱代谢：本类药物可抑制茶碱的正常代谢（阿奇霉素除外），故不宜和氨茶碱类药联合用药，以防茶碱浓度异常升高而引起中毒，甚至死亡。必须使用时应到医院进行茶碱浓度监测，以防意外。

五、四环素类：米诺环素，多西环素等

1、影响牙齿和骨骼的发育：主要是对胎儿和婴幼儿的影响，四环素类抗生素能在胚胎和幼儿的骨骼和牙齿中沉积，并与钙结合，从而可引起牙齿釉质变黄（俗称四环素牙）和发育不全。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下小儿禁用。

2、胃肠道反应：如恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等，偶可引起胰腺炎、食管炎和食管溃疡的报道，多发生于服药后立即卧床的患者。3、中枢神经系统：偶可致良性颅内压增高，可表现为头痛、呕吐、视神经乳头水肿等。

六、氨基糖苷类：庆大霉素，阿米卡星等

1、耳毒性：包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤。前庭功能障碍表现为头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调；耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋。临床上应避免与高效利尿药或顺铂等其他有耳毒性的药物合用。

2、肾毒性：氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小球。肾毒性通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低。

3、神经肌肉阻断：最常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后，也偶见于肌内或静脉注射后。其原因可能是药物与Ca2+络合，使体液内的Ca2+含量降低，或与Ca2+竞争，抑制神经末梢Ach的释放，并降低突触后膜对Ach敏感性，造成神经肌肉接头传递阻断，引起呼吸肌麻痹，可致呼吸停止。

七、硝基咪唑类：甲硝唑，替硝唑等

1、神经毒性：硝基咪唑类药物能透过血脑屏障，具有神经毒性作用，用药时可能出现神经系统不良反应，如头疼、头晕等，如疗程加长则容易出现神经毒性造成精神异常。

2、双硫仑样反应：可抑制乙醇代谢，引起体内乙醇蓄积，干扰乙醇的氧化过程。合用可出现双硫仑样反应(面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、胃痛、恶心、呕吐、气促、心率加快、血压降低、嗜睡、幻觉等)。在治疗期间及停药后7日内，应避免接触含酒精饮品。

3、胃肠道反应：如恶心、食欲减退、呕吐、腹泻、腹部不适、腹部绞痛、味觉改变、口干、口腔金属味等，一般不影响治疗。

八、磺胺类：复方新诺明等

1、交叉过敏：对一种磺胺药过敏的患者对其它磺胺药可能过敏。对呋塞米、砜类、噻嗪类利尿药、磺脲类、碳酸酐酶抑制剂过敏的患者，亦可过敏。 

2、结晶尿：治疗中如发现结晶尿或血尿时即可给予碳酸氢钠及饮用大量水，直至结晶尿和血尿消失。应用疗程长，剂量大时宜同服碳酸氢钠并多饮水，不可与维生素C合用。

九、氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素等

1、与剂量无关的骨髓毒性：严重的、不可逆性再障，病死率高，少数存活者可发展为粒细胞性白血病。发生再障者可有数周至数月的潜伏期，不易早期发现，其临床表现有血小板减少引起的出血倾向，并发瘀点、瘀斑和鼻衄等。氯霉素局部使用时如疗程长、反复应用，亦可有一定吸收，偶也可发生血液系统毒性反应。

2、灰婴综合征：临床表现为腹胀、呕吐、进行性苍白、紫绀、微循环障碍、体温不升、呼吸不规则。常发生在早产儿或新生儿应用大剂量氯霉素时。

3、肝毒性：原有肝病者应用氯霉素有引起黄疸、肝脂肪浸润、甚至急性肝坏死的可能。

    4、神经毒性：长期用药后可出现周围神经炎和视神经炎，听力减退、失眠、幻视、谵妄等症状，多属可逆性。也有长期用药后发生视神经萎缩而致盲的报道。

十、林可霉素类：林可霉素、克林霉素等

1、可引起伪膜性肠炎：发生率较高，可能超过2%。如出现伪膜炎肠炎，选用万古霉素口服0.125~0.5g，每日4次进行治疗。

2、具有神经肌肉阻滞作用，可引起呼吸抑制，可能会提高其他神经肌肉阻滞剂的作用。

（文章来源：“药评中心”公众号）

2. 失眠的药物治疗

（一）苯二氮䓬受体激动剂BZRAs

1、BZDs：

国内常用于治疗失眠的BZDs还包括艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮、奥沙西泮、氯硝西泮，其中艾司唑仑是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于失眠治疗的BZDs。肝肾功能损害、重症肌无力、路易体痴呆、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）患者禁用BZDs（A级证据I级推荐)

2、non⁃BZDs：

主要包括唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆和佐匹克隆。扎来普隆半衰期小于1h，适用于治疗入睡困难。唑吡坦半衰期小于0、7~3、5 h，能够快速诱导睡眠，治疗入睡困难和睡眠维持障碍，使用时应防护跌倒及异态睡眠的发生。右佐匹克隆和佐匹克隆半衰期小于6 h，比唑吡坦有更好的睡眠维持作用。长期应用时，扎来普隆对认知和心理运动的影响少于唑吡坦和佐匹克隆。

non⁃BZDs与BZDs 催眠疗效类似,但是药物依赖的风险较传统BZDs低。由于non⁃BZDs半衰期相对较短，次日残余效应低，一般不产生日间困倦，因此 non⁃BZDs治疗失眠安全、有效，无严重药物不良反应（A级证据，I级推荐）

3、新型苯二氮䓬受体激动剂地达西尼：

为氨基丁酸A型受体的部分正向别构调节剂，选择性作用于α1亚基，部分激动 GABAA受体。地达西尼达峰时间约1h，半衰期约4h，适用于入睡困难和睡眠维持困难，可以改善日间疲劳，不影响日间功能。地达西尼治疗失眠的研究结果显示，其能缩短入睡时间和增加总睡眠时间，增加N2 期睡眠，改善日间思睡。（短期应用 A 级证据，I级推荐)

（二）双食欲素受体拮抗剂

目前已经进入临床的3 种双重食欲素受体拮抗剂DORA药物包括 ：苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生。DORA能显著改善患者的主观入睡时间、总睡眠时间、延长快速眼球运动 REM睡眠持续时间，改善睡眠结构和睡眠质量。DORA无次日残留，对认知及呼吸影响小，均可应用于有轻中度慢性阻塞性肺病COPD和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征OSAS的失眠患者。

苏沃雷生剂量为 10 mg或 20 mg，睡前口服，达峰时间一般为 2.0~3.5 h，半衰期为 12~15 h其主要的不良反应是次日日间思睡。苏沃雷生可治疗阿尔茨海默病患者的失眠及急性脑卒中患者的主观失眠，不引起谵妄（B 级证据，Ⅰ级推荐。莱博雷生剂量为5 mg或10 mg，达峰时间一般为1~3 h，半衰期为17~19 h。莱博雷生可以明显提高睡眠效率，缩短睡眠潜伏期和失眠患者的睡眠后觉醒时间，安全性和耐受性良好（A 级证据，Ⅰ级推荐）。达利雷生剂量为25 mg 或50 mg，睡前 30 min口服，达峰时间一般为1~2 h，半衰期为8 h，常用剂量为50 mg，特殊人群每日 25 mg。50 mg 达利雷生可改善夜间睡眠和日间功能，日间思睡发生比例低（A级证据，Ⅰ级推荐）

（三）褪黑素和褪黑素受体激动剂

褪黑素仅用于昼夜节律失调型睡眠觉醒障碍，如昼夜节律延迟综合征及时差变化所致失眠的短期应用，不建议作为常规药物治疗失眠。褪黑素缓释片（2 mg）在欧洲被批准用于55岁以上中老年人群失眠的治疗（B级证据，Ⅰ级推荐）常用给药方法和剂量是入睡时间前的2~3 h服用0.3~5.0 mg。用于昼夜节律失调所致的以入睡困难为主要表现的失眠（A 级证据，Ⅱ级推荐）褪黑素受体激动剂无依赖性及成瘾性、无戒断症状及无呼吸抑制作用，次日残留作用少，适合用于合并存在睡眠呼吸障碍及 COPD 的失眠患者。

特斯美尔通是唯一一个被美国 FDA 批准用于非 24 h 昼夜节律睡眠障碍治疗的药物。阿戈美拉汀（agomelatine）同时具有激动褪黑素受体作用及 5⁃羟色胺2C受体拮抗作用，可改善患者的入睡困难等症状，缩短睡眠潜伏期，改善睡眠效率，增加N3期睡眠，无药物依赖性且同时有抗抑郁的作用，尤其适用于失眠合并抑郁情绪的患者，但乙型肝炎/丙型肝炎病毒携带者、肝功能损害者禁用（B 级 证据，Ⅱ级推荐）

（四）抗组胺H1受体药物

抗组胺H1受体药物，可穿过血脑屏障，与脑部的 H1 受体结合，作为非处方药物用于妊娠呕吐的治疗，通过对中枢神经活动的抑制起到镇静催眠作用，也可改善妊娠患者的失眠，应慎用于重症肌无力及青光眼的患者，可能加重谵妄，甚至增加死亡率。多西拉敏：乙醇胺类的H1抗组胺药，具有镇静作用，可缩短睡眠潜伏期，用于急性失眠的治疗。推荐剂量为7.5~25.0 mg，达峰时间为2 h，半衰期约10 h。多西拉敏作为非处方药，对孕早期妇女进行的充分严格的对照研究中未见其对胎儿产生损害，因此可以在妊娠期使用（B级证据，Ⅰ级推荐）。苯海拉明：为乙醇胺的衍生物。苯海拉明作为非处方H1抗组胺药，用于妊娠呕吐的治疗，也可改善妊娠患者的失眠，推荐剂量为睡前口服25~50 mg（B级证据，Ⅰ级推荐）

（五）具有镇静作用的抗抑郁药物

1、多塞平：小剂量多塞平（3~6 mg/d）空腹服用，因其半衰期受食物影响而明显延迟（B级证据，Ⅰ级推荐）具有明显的抗组胺作用，用于治疗以睡眠维持困难为特征的失眠。可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠，闭角型青光眼或尿潴留患者慎用。

2、曲唑酮：小剂量曲唑酮（25~150 mg/d），睡前1 h给药，可拮抗 5⁃羟色胺 2A 受体、中枢 α1受体和H1 受体，缩短睡眠潜伏期，减少睡眠中觉醒次数，增加睡眠维持时间，能增加慢波睡眠，从而发挥镇静催眠作用，不会造成白天困倦。曲唑酮可提高患者主观睡眠质量，失眠患者耐受性良好（A 级证据，Ⅱ级推荐）

3、米氮平：米氮平 3.75~15.00 mg 能快速镇静，改善睡眠，增加慢波睡眠，有助于睡眠持续，对REM 睡眠潜伏期及 REM 睡眠持续时间影响较小，适用于浅睡眠增加、早醒及失眠伴焦虑抑郁的患者（C级证据，Ⅱ级推荐）。但可引起或加重 RLS、噩梦，其半衰期长，易出现白天困倦，长期应用易出现锥体外系不良反应

（六）抗抑郁药物与BZRAs联合应用

失眠患者常伴有抑郁焦虑，二者互为因果。选择性 5⁃羟色胺再摄取抑制 剂通过治疗抑郁和焦虑改善失眠，在用药初期可能有激越反应，部分SSRI能够延长睡眠潜伏期，增加睡眠中的觉醒时间，减少睡眠总时间和降低睡眠效率，减少慢波睡眠，增加某些患者的周期性肢体运动，甚至加重失眠。早期联合应用SSRI、5⁃羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑剂（SNRI）和短效BZRAs（如唑吡坦、佐匹克隆或右佐匹克隆）可快速缓解失眠，提高患者对SSRI、SNRI的依存性。盐酸曲唑酮可以改善睡眠结构和睡眠连续性，和短效BZRAs（如唑吡坦、佐匹克隆或者右佐匹克隆）联合使用提高依存性。多塞平、小剂量米氮平具有镇静作用，一般不需要联用BZRAs类药物（B级证据，Ⅱ级推荐）。

（七）具有镇静作用的抗精神病药

部分抗精神病药物因抗组胺机制而具有镇静作用，如：喹硫平、奥氮平、氯氮平等，这些药物能够增加总睡眠时间、改善睡眠结构、减少睡眠中觉醒时间。考虑到其不良反应，尚缺乏循证医学证据，不建议无精神疾病的失眠患者使用此类药物（D级证据，Ⅰ级推荐）。在具有镇静作用的抗精神病药物中，首选小剂量喹硫平，其镇静效果较好，安全性高（B级证据，Ⅰ级推荐）

（八） 麻醉类药物

右美托咪定是一种 α2 肾上腺素能受体激动剂，能显著改善睡眠效率，增加N2 期睡眠。右美托咪定输注，主要当其他治疗无效时，用于重症、难治性失眠患者的治疗，由麻醉科医师酌情应用。

（九）药物治疗的推荐方案

1、给药方式：镇静催眠药物每晚睡前口服1 次，称为连续治疗。若非每晚服用，比如每周选择数晚服药而不是连续每晚用药则称为间歇治疗。推荐间歇给药治疗的频率为每周 3~5 次，“按需”服用。苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类根据睡眠需求“按需”服药的标准如下：（1）预期入睡困难时，建议就寝前 5~10 min 服用；（2）根据夜间睡眠的需求，上床后 30 min 仍不能入睡时，立即服用；（3）夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间>5 h，可以服用短半衰期药物；（4）根据次日日间活动的需求于睡前服用。对慢性失眠患者推荐使用 non⁃BZDs 间歇治疗。具有镇静作用的抗抑郁剂和褪黑素受体激动剂于睡前服用。抗抑郁剂一般不采用间歇给药或按需用药的方式。

2、疗程：少数药物，如唑吡坦、右佐匹克隆、雷美替胺具备长期应用的临床证据，但考虑到潜在的成瘾问题，仍建议尽可能短期使用，一般不超过4周，超过4周需重新评估，必要时变更干预方案或者根据患者睡眠改善状况采用间歇治疗。

3、变更药物指征：（1）推荐的治疗剂量无效；（2）产生耐受性；（3）不良反应严重；（4）与治疗其他疾病的药物有相互作用；（5）成瘾的高危人群。

4、终止治疗：当患者感觉能够自我控制睡眠时，可考虑逐渐停药。如失眠与其他疾病（如抑郁症等）或生活事件相关，当病因去除后，应考虑停用镇静催眠药物。需要注意，长期接受失眠药物连续治疗的患者应当避免突然终止药物治疗，否则导致失眠反弹和严重的精神症状。常用的减量方法包括逐步减少用药量（每 2周减少 1/4）和变更连续治疗为间歇治疗。

5、药物治疗无效时的处理方案：当规范的药物治疗无法获得满意效果时，应将认知行为干预和物理治疗（TES和TMS）作为添加或替代治疗手段。

二  推荐意见

失眠患者药物治疗的具体策略（可视为序贯方案）：

（1）首选 non⁃BZDs/新型BZRAs，如唑吡坦、右佐匹克隆、扎来普隆、地达西尼；如首选药物无效或无法依从，更换为另一种 non⁃BZDs 或褪黑素受体激动剂（A级证据，Ⅰ 级推荐）。

（2）首选双食欲素受体拮抗剂（苏沃雷生/莱博雷生/达利雷生），食欲素受体拮抗剂由于其非成瘾性，已成为失眠治疗的新靶点药物（A级证据，Ⅰ 级推荐）。

（3）非处方药如抗组胺药常被失眠患者用于自我调节失 眠，但临床上并不推荐使用。

（4）添加具有镇静催眠作用的抗抑郁药物（如曲唑酮、米氮平或多塞平等），尤其适用于伴随焦虑和抑郁症状的失眠患者（B级证据，Ⅰ 级推荐）。

（5）抗精神病药不作为首选药物使用，仅适用于某些特殊情况和人群（C 级证据，Ⅰ级推荐）。

（6）对长期应用 BZRAs的慢性失眠患者至少每 4 周进行 1 次临床评估（A 级证据， Ⅰ 级推荐）。

（7）推荐慢性失眠患者在医师指导下采用间歇治疗或按需治疗方式服用 non⁃BZDs（C 级证据，Ⅰ级推荐）。

                                     （文章来源：“神内老韩”公众号）